Как семаглутид успокаивает пищевой шум в мозге

Тысячи человек, вставших на путь изменения веса, единодушны в своих описаниях того, как препараты с семаглутидом, такие как Оземпик, Вегови и Семавик, помогли им преодолеть навязчивые мысли о еде. Этот опыт всё чаще называют «успокоением пищевого шума». Сегодня исследователи, некоторые из которых стояли у истоков разработки этих препаратов, хотят понять, почему так происходит.

Исследователи знают, что препараты для похудения нового поколения с семаглутидом способствуют снижению веса, поскольку:

• • снижают аппетит и, следовательно, потребление пищи;
• • быстрее вызывают чувство сытости.

Но у учёных нет технического определения так называемого «пищевого шума», и они только начинают понимать, как синтетический ГПП-1 действует не только в пищеварительной системе, но и в мозге.

ГПП-1 — один из многих важнейших гормонов кишечника, которые помогают контролировать пищевое поведение, усвоение питательных веществ, пищеварение и общий баланс энергии, поступающей и используемой организмом.

В последние десятилетия сразу несколько гормонов рассматривались в качестве потенциальных средств лечения ожирения и диабета, но именно ГПП-1 оказался на первом месте. Отчасти это связано с тем, что он относится к группе гормонов, называемых инкретинами, которые стимулируют выработку инсулина в ответ на прием пищи.

Основной путь действия ГПП-1 в кишечнике выглядит следующим образом. Когда человек принимает пищу, высвобождается каскад гормонов, включая ГПП-1, способствующих усвоению и перевариванию пищи.

По мере расщепления пищи на глюкозу и другие молекулы в пищеварительном тракте, ГПП-1 высвобождается из кишечника. Уровень гормона медленно повышается, а затем резко возрастает, сигнализируя о насыщении.

Некоторое количество ГПП-1 в циркулирующей крови напрямую связывается с рецепторами поджелудочной железы, вызывая выброс инсулина. Этот гормон также может связываться с рецепторами блуждающего нерва, передающего сигналы между мозгом и органами по всему телу.

Во время еды гормональные сигналы, передаваемые по блуждающему нерву, дают команду поджелудочной железе вырабатывать инсулин, который преобразует глюкозу в энергию и снижает уровень глюкозы в крови. Рост и падение уровня сахара в крови могут влиять на чувство голода и насыщения.

В естественной форме ГПП-1 недолговечен. В течение одной-двух минут молекула расщепляется ферментами крови и выводится почками. Поэтому в 1990-х годах фармацевтические компании начали создавать синтетические версии ГПП-1, надеясь получить прочную, долговечную структуру.

Позднее учёные успешно разработали аналог из слюны рептилии аризонский ядозуб, который был похож на человеческий ГПП-1, но являлся гораздо более стабильным. Они добавили длинную цепочку липидов, способных связываться с альбумином — белком крови, служащим переносчиком препарата, — и поддерживать его активность в течение нескольких часов или даже дней.

Примерно в 2021 году история агонистов рецепторов ГПП-1 резко изменилась. Спрос на эти препараты резко возрос, поскольку знаменитости и инфлюенсеры в социальных сетях начали делиться своим опытом использования препарата Оземпик не по прямому назначению для достижения невероятного снижения веса.

По мере того, как всё больше людей принимали эти препараты, распространялись слухи о «пищевом шуме» (навязчивые мысли о еде или даже зацикленность на еде), и исследователи стали внимательнее изучать процессы, происходящие в мозге.

Ученые знали, что ГПП-1 имеет вторичную функцию сигнала о насыщении — сигнала мозгу, призывающего прекратить есть. В 1996 году исследователи вводили ГПП-1 непосредственно в мозг голодных крыс, и потребление пищи грызунами снизилось на целых 95%. Это исследование стало одним из первых доказательств того, что гормон оказывает влияние на мозг.

«Все эти чувства, которые мы испытываем по поводу голода или сытости, по сути, управляются мозгом. Логично, что именно там находится механизм действия. Мозг всегда был задействован, но эти новые препараты помогают исследователям сосредоточиться на мозге как на “центре регуляции поступления и расхода энергии”», — рассказывал Герман Понцер, эволюционный антрополог из Университета Дьюка и автор книги Burn, посвященной науке метаболизма.

Аппетит — влечение к еде — биологически мотивируется тремя основными ощущениями: голодом, сытостью и вознаграждением. Все три взаимодействуют друг с другом, и в этом участвуют различные отделы мозга.

Гипоталамус — миндалевидная структура у основания мозга — отвечает за чувство голода или истощения; задний мозг (метэнцефалон), включая области ствола мозга, играет роль в ощущении сытости; а распределенная сеть, идущая веером от среднего мозга к префронтальной коре, управляет элементами вознаграждения. Она создает приятное ощущение, которое вы испытываете от поедания шоколада, но которое вы не получаете от брокколи.

Мозг воспринимает сигналы, передаваемые по оси «кишечник-мозг», и учёные обнаружили, что области мозга буквально усеяны рецепторами ГПП-1. Клетки, экспрессирующие эти рецепторы, находятся повсюду в мозге. Фактически, теперь известно, что эти рецепторы в изобилии присутствуют по всему организму.

Визуальные, вкусовые, обонятельные и другие сигналы работают вместе, подкрепляя пищедобывательное поведение. ГПП-1, по-видимому, контролирует этот процесс.

Когда высвобождаемый из кишечника ГПП-1 связывается с блуждающим нервом, этот нерв посылает сигналы вверх по стволу мозга к ядру одиночного пути (ЯПТ– одно из ядер продолговатого мозга у человека и млекопитающих) – пучку сенсорных нейронов, расположенных глубоко в мозге.

ЯПТ – это первое место, куда поступают все сигналы о насыщении из кишечника. Это своего рода центр обработки данных для контроля энергетического баланса. Из-за короткого срока жизни естественный ГПП-1, вырабатываемый в кишечнике, вряд ли достигает достаточно высоких концентраций в мозге, чтобы повлиять на чувство сытости.

Но препроглюкагоновые (PPG) нейроны NTS не только передают входящие сигналы о сытости из кишечника, но и сами вырабатывают ГПП-1. Хотя детали этого механизма ещё не полностью изучены, исследователи обнаружили, что основным источником ГПП-1 в мозге являются именно препроглюкагоновые нейроны NTS.

При активации они действуют как аварийный тормоз в конце приема пищи, наполняя мозг ГПП-1, чтобы послать сигнал о прекращении приема пищи. Этот механизм эффективно отключает области мозга, участвующие в пищевой реакции, гомеостатическом контроле, энергетическом балансе и принятии решений о еде.

Также это влияет на:

• • формирование предпочтений;
• • желания есть;
• • импульсивное поведение, связанно6 с приемом пищи.

Для людей с ожирением эти нейроны и гормональная активность могут быть ключом к разгадке, который проливают свет на эффективность действия новых препаратов для похудения.

По сравнению с естественным гормоном, новые препараты, такие как Оземпик, Вегови и Семавик, обладают более прочной структурой, которая лучше противостоит деградации и позволяет им сохранять биоактивность в течение нескольких часов — новейшие формулы могут действовать до недели.

Это даёт новым препаратам для похудения возможность воздействовать на мозг и стимулировать рецепторы в течение более длительного времени. В экспериментах на животных накапливается всё больше доказательств того, что препараты проникают через гематоэнцефалический барьер (защитную мембрану, окружающую большую часть головного мозга), достигая «проницаемых» областей, таких как нейротрофический рецепторный слой (НТС).

Один из способов проникновения — через танициты — клетки, которые обеспечивают энергетический баланс между периферической и центральной нервной системой и позволяют питательным веществам, гормонам и лекарствам проникать через гематоэнцефалический барьер.

Препараты на основе синтетического ГПП-1 действуют гораздо дольше, чем натуральный ГПП-1. Исследователи сейчас изучают, сколько ГПП-1 проникает в организм, куда именно эти препараты попадают и какие реакции или функции они вызывают. Главный вопрос: «Насколько глубоко они проникают в мозг?».

Некоторые люди, принимающие агонисты рецепторов ГПП-1, сообщают не только о снижении аппетита, тяги к алкоголю и никотину, но даже утрате интереса к интернет-шопингу, — и это ещё не всё.

Вновь открываемые эффекты влияния семаглутида стимулируют волну исследований возможных перекрывающихся нейронных цепей, связывающих компульсивное поведение, аппетит и чувство насыщения.

Нейроны, вырабатывающие дофамин — химическое вещество, играющее ключевую роль в мотивации и удовольствии, — проецируются в прилежащее ядро (nucleus accumbens) — структуру среднего мозга, важную для получения удовольствия.

Исследования показали, что у животных выброс дофамина достигает пика после употребления сладкой пищи с сахарозой. Но когда присутствует агонист ГПП-1, этот пик практически подавляется и мы не получаем пика удовольствия.

В экспериментах на людях учёные наблюдали, что те же самые нервные пути стимулируются, когда люди играют в азартные игры, а также когда уровень сахара в крови искусственно изменяется для стимуляции голодания. Существуют сети участков мозга, которые очень хорошо описаны, в основном в литературе о зависимостях, и которые контролируют наше желание и мотивацию к еде, а также к вещам, вызывающим зависимость.

Одна из причин, по которой еда активирует нейронные пути вознаграждения, заключается в её необходимости для выживания организма. Визуальные, вкусовые, обонятельные, запоминающие и другие сигналы работают вместе, подкрепляя поведение поиска пищи, и ГПП-1 контролирует этот процесс.

Простой пример. Вы начинаете есть торт, который вам нравится, но что мешает съесть, например, 20 кусочков торта? ГПП-1 — один из триггеров, усиливающих чувство сытости. Он снижает наше вознаграждение и удовольствие от этого торта, не давая нам шанса злоупотребить даже самым вожделенным блюдом на столе.

Препараты GLP-1 могут менять наше желание есть. Но не у всех наблюдаются одинаковые эффекты. То, сколько веса может потерять конкретный человек и как это может повлиять на его здоровье в целом, всегда индивидуально.

Естественный уровень ГПП-1 может различаться у разных людей, и это, возможно, объясняет разную предрасположенность к набору веса или диабету. Учёные изучают, почему некоторые люди едят слишком много, и считают, что, возможно, это связано с тем, что они чувствуют себя менее сытыми с каждым съеденным кусочком.

Отчасти это может быть связано с тем, что уровень ГПП-1 у них не поднимается так высоко после каждого приёма пищи. Для таких людей синтетические препараты ГПП-1 могут действовать эффективнее, чем для людей с от природы более высоким уровнем.

Исследователи задаются вопросом, могут ли у людей, не реагирующих на препараты для похудения, быть мутации в рецепторах ГПП-1, и может ли это быть одной из причин набора лишнего веса. Они предполагает, что рецепторы ГПП-1 у некоторых людей могут иметь генетические различия, которые могут влиять на то, насколько хорошо гормон связывается с рецептором и активирует последующие пути инсулина и насыщения.

Фармацевтические компании создают ещё более эффективные средства для похудения, воздействуя сразу на несколько рецепторов гормонов кишечника. Тирзепатид (Мунджаро, Седжаро и другие) содержит синтетические версии ГПП-1 и желудочного ингибиторного полипептида; клинические испытания показали, что он способствует потере более 25% веса за 88 недель.

По мере появления новых данных препараты ГПП-1 меняют представления исследователей и врачей о массе тела. Проблемы со здоровьем, проявляющиеся диабетом или ожирением, ранее в первую очередь считались периферическими заболеваниями — заболеваниями поджелудочной железы, печени или других тканей организма, но это было лишь частью картины.

Препараты с семаглутидом — своего рода пробные образцы для лучшего понимания физиологии ожирения. Они позволили исследователям изучать ожирение как сложное нейрометаболическое заболевание.

Долгое время людям, которые не могли похудеть и поддерживать вес, говорили, что у них просто не хватает силы воли. Традиционно многие обвиняют людей, столкнувшихся с проблемой неспособности похудеть, в некоем пороке лени. Но вы никогда не скажете: «Головная боль вернулась, потому что вы недостаточно старались». Изучение ГПП-1 помогает разрушать стигму, связанную с ожирением.

У всех нас есть одни и те же системы вознаграждения, которые необходимы для нормального функционирования. И только, когда мы доходим до предела в спектре этих реакций на вознаграждение, у нас возникают проблемы. Наша гормональная система эволюционно древняя. Сейчас мы открываем преимущества этой системы с помощью новых препаратов, которые только начинают демонстрировать все грани своей эффективности.